Основы антибактериальной терапии

В современной химиотерапии бактериальных инфек­ций ведущее место занимают антибиотики, их полусинтетические и синтетические аналоги и производные, синтетические лекарственные средства (сульфанилами­ды, хинолоны и др.); ограниченно применяют также пре­параты из лекарственных растений и животных тканей.

Антибиотики

Группа антибиотиков объединяет химиотерапевтические вещества, образуемые при биосинтезе микроорганизмов, их производные и ана­логи, вещества, полученные путем химического синтеза или выделенные из природных источников (ткани жи­вотных и растений), обладающие способностью избира­тельно подавлять в организме возбудителей заболева­ний (бактерии, грибы, простейшие, вирусы) или за­держивать развитие злокачественных новообразований. Помимо прямого действия на возбудителей заболева­ний, многие антибиотики обладают иммуномодулирующим действием. Например, циклоспорин обладает выра­женной способностью подавлять иммунитет, что делает его незаменимым при трансплантации органов и тка­ней и лечении аутоиммунных заболеваний.

Описано более 6000 антибиотиков, из них применение в медицине нашли около 50. Наиболее широко исполь­зуют беталактамы (пенициллины и цефалоспорины), макролиды (эритромицин, олеандомицин и др.), ансамакролиды (рифампицин), аминогликозиды (стрепто­мицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин и др.), тетрациклины, полипептиды (бацитрацин, полимиксины и др.), полиены (нистатин, амфотерицин В и др.), стероиды (фузидин), антрациклины (даунорубицин к др.).

Путем химической и микробиологической трансфор­мации созданы так называемые полусинтетические ан­тибиотики, обладающие новыми ценными для медицины свойствами: кислото- и ферментоустойчивостыо, расши­ренным спектром антимикробного действия, лучшим распределением в тканях и жидкостях организма, мень­шим числом побочных эффектов.

По типу антимикробного действия антибиотики раз­деляют на бактериостатические и бактерицидные, что имеет практическое значение при выборе наиболее эф­фективного средства терапии. Так, например, при тяже­лых септических процессах обязательно примене­ние антибиотиков с выраженным бактерицидным типом действия.

Значение механизма действия антибиотиков на кле­точном и молекулярном уровнях позволяет судить не только о направленности химиотерапевтического эффекта («мишень»), но и о степени его специфичности. Так, например, беталактамы (пенициллины и цефалоспорины) воздействуют на специфические белки кле­точной стенки бактерий, отсутствующие у животных и человека. Поэтому избирательность действия беталактамов является их уникальным свойством, опреде­ляющим высокий химиотерапевтический индекс (вы­раженный разрыв между лечебными и токсическими дозами) и низкий уровень токсичности, что позволяет вводить эти препараты в больших дозах без опасности развития побочных эффектов.

При сравнительном анализе антибиотиков их оценивают по показателям эффективности и безвредности, определяемым выраженностью антимикробного дейст­вия в организме, скоростью развития устойчивости у микроорганизмов в процессе лечения, отсутствием пе­рекрестной устойчивости по отношению к другим химиопрепаратам, степенью проникновения в очаги поражения, созданием терапевтических концентраций в тканях и жидкостях больного и продолжительностью их поддержания, сохранением действия в различных усло­виях среды. Важными свойствами являются также стабильность при хранении, удобство применения при раз­ных методах введения, высокий химиотерапевтический индекс, отсутствие или слабая выраженность токсических побочных явлений, а также аллергизации больного.

Лечебное действие антибиотика определяется актив­ностью в отношении возбудителя заболевания. При этом антибиотикотерапия в каждом случае является компро­миссом между опасностью развития побочных реакций и ожидаемым терапевтическим эффектом.

Спектр антибактериального действия является основ­ной характеристикой при выборе антибиотика, наиболее эффективного в конкретной клинической ситуации. При тяжелом течении заболеваний антибиотикотерапию обычно начинают и проводят до выделения возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам (антибиотикограмма). При уточнении бактериологи­ческого диагноза первоначальная терапия корректиру­ется с учетом свойств антибиотиков и антибиотикограммы выделенного возбудителя.

В большинстве случаев врач стоит перед необходимо­стью выбора оптимального препарата среди ряда пре­паратов, близких по спектру действия. Например, при инфекциях, вызываемых пневмококками (пневмония, менингит и др.), возможно применение ряда антибак­териальных препаратов (пенициллины, макролиды, тетрациклины, сульфаниламиды и др.). В таких случаях необходимо привлекать дополнительные характеристи­ки антибиотика для обоснования целесообразности вы­бора (переносимость, степень проникновения в очаг инфекции через клеточные и тканевые барьеры, нали­чие или отсутствие перекрестной аллергии и др.). При тяжелом течении инфекции в начальной стадии забо­левания предпочтение всегда следует отдавать антибио­тикам, действующим бактерицидно (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды); бактериостатики (тет­рациклины, левомицетин, макролиды, сульфанилами­ды и др.) следует применять лишь в стадии долечивания или при среднетяжелом течении заболевания. Необхо­димость выбора одного антибактериального препарата среди многих близких по свойствам распространяется практически на все заболевания. В зависимости от осо­бенностей течения заболевания (степень тяжести, острое или хроническое течение), переносимости антибиоти­ка, вида возбудителя и его антибиотикочувствительности назначают препараты первой очереди или второй очереди (альтернативные). Основной перечень антибио­тиков, эффективных при инфекционных воспалительных заболеваниях, суточные дозы для взрослых и детей, спо­собы введения этих препаратов приведены в табл. 1, рекомендуемые комбинации антибиотиков - в табл. 2.

Задачей антибиотикотерапии является достижение терапевтической концентрации в крови и тканях и поддержание ее на необходимом уровне. Эффективные концентрации препарата в очаге инфекции обеспечиваются не только его применением в терапевтической до­зе, но и способом введения (внутрь, парентерально, местно и т. д.). В процессе терапии возможна последо­вательная смена способов введения, например внутри­венно, а затем внутрь, а также сочетание местного и общего назначения антибиотиков. При тяжелом тече­нии заболевания антибиотики назначают парентераль­но, что обеспечивает быстрое проникновение препарата в кровь и ткани.

• Беталактамные антибиотики (беталактамы)

• Аминогликозиды

• Новые аминогликозиды

• Левомицетин (хлорамфеникол)

• Тетрациклины

• Ансамакролиды

• Макролиды, линкомицин, фузидин, ванкомицин

Побочные явления при антибиотикотерапии

могут быть отнесены к трем основным группам — аллергиче­ским, токсическим и связанным с химиотерапевтическим эффектом антибиотиков. Аллергические реакции свой­ственны многим антибиотикам. Их возникновение не зависит от дозы, но они усиливаются при повторном курсе и увеличении доз. К опасным для жизни аллер­гическим явлениям относят анафилактический шок, ангионевротический отек гортани, к неопасным для жизни — кожный зуд, крапивницу, конъюнктивит, ринит и др. Аллергические реакции наиболее часто развиваются при применении пенициллинов, особенно парентеральном и местном. Особого внимания требует назначение длительно действующих препаратов анти­биотиков. Аллергические явления особенно часто встре­чаются у больных с повышенной чувствительностью к другим лекарственным препаратам.

Токсические явления при антибиотикотерапии наблюдаются значительно чаще, чем аллергические, их выраженность обусловлена дозой введенного препарата, путями введения, взаимодействием с другими лекарствами, состоянием больного. Рациональное применение антибиотиков предусматривает выбор не только наи­более активного, но и наименее токсичного препарата в безвредных дозах. Особое внимание следует уделять новорожденным и детям раннего возраста, пожилым (вследствие возрастных нарушений процессов метаболизма, водного и электролитного обмена). Нейротоксические явления связаны с возможностью поражения некоторыми антибиотиками слуховых нервов (мономицин, канамицин, стрептомицин, флоримицин, ристо­мицйн), влиянием на вестибулярный аппарат (стреп­томицин, флоримицин, канамицин, неомицин, гентамицин). Некоторые антибиотики могут вызывать и дру­гие нейротоксические явления (поражение зрительного нерва, полиневриты, головная боль, нейромышечная блокада). Следует осторожно вводить антибиотик интралюмбально из-за возможности прямого нейротоксического действия.

Нефротоксические явления наблюдаются при применении различных групп антибиотиков: полимиксинов, амфотерицина А, аминогликозидов, гризеофульвина, ристомицина, некоторых пенициллинов (метициллин) и цефалоспоринов (цефалоридин). Особо подвержены нефротоксическим осложнениям больные с нарушением выделительной функции почек. Для предупреждения осложнений необходимо выбирать антибиотик, дозы и схемы его применения в соответствии с функцией почек под постоянным контролем концентрации препарата в моче и крови.

Токсическое действие антибиотиков на желудочно-кишечный тракт связано с местнораздражающим действием на слизистые оболочки и проявляется в виде тошноты, поноса, рвоты, анорексии, боли в области живота и т. д. Угнетение кроветворения наблюдается иногда вплоть до гипо- и апластической анемии при применении левомицетина и амфотерицина В; гемолитические анемии развиваются при применении левомицети­на, Эмбриотоксическое действие может наблюдаться, .при лечении беременных стрептомицином, канамицином, неомицином, тетрациклином; в связи с этим примене­ние потенциально токсичных антибиотиков беременным противопоказано.

Побочные явления, связанные с антимикробным эффектом антибиотиков, выражаются в развитии супер­инфекции и внутрибольничных инфекций, дисбактериоза и влиянии на состояние иммунитета у больных. Угнетение иммунитета свойственно противоопухолевым антибиотикам. Некоторые антибактериальные антибиотики, например эритромицин, линкомицин, обладают иммуностимулирующим действием.

В целом частота и выраженность побочных явлений при антибиотикотерапии не выше, а иногда и значительно ниже, чем при назначении других групп лекарст­венных препаратов.

При соблюдении основных принципов рационального назначения антибиотика удается свести к миниму­му побочные явления. Антибиотики должны назначать­ся, как правило, при выделении возбудителя заболева­ния у данного больного и определении его чувствитель­ности к ряду антибиотиков и химиопрепаратов. При не­обходимости определяют концентрацию антибиотика в крови, моче и других жидкостях организма для ус­тановления оптимальных доз, путей и схем введе­ния. 

Синтетические химиотерапевтические средства

Сульфаниламиды

Различают препараты короткого, среднего и длительного действия. Сульфаниламиды — препараты относительно широкого спек­тра активности; инактивируются в сыворотке крови, гнойном экссудате, продуктами распада белков, плохо проникают в очаг воспаления. Обладают бактериостатическим типом действия; как правило, эффект на бактериальную клетку выражен слабее, чем у анти­биотиков. Относительно часто развиваются аллергиче­ские и токсические явления. Преимуществом сульфа­ниламидов для массового применения в амбулаторной практике явилась их низкая цена. Однако в настоящее время показания к их применению значительно сужены (инфекции, вызванные нокардиями, мягкий шанкр, альтернативные — при трахоме). Низкая эффектив­ность при инфекциях, вызванных устойчивыми микро­организмами, длительность лечения, непостоянство ре­зультатов сводят на нет преимущество сульфанилами­дов, которые сохраняют свое значение как компоненты комбинированных препаратов (главным образом с триметопримом).

Котримоксазол

 — общее наименование для сочетаний сульфаниламидов с триметопримом (синонимы: септрин, бактрим и др.). Комбинация триметоприма с сульфаниламидом среднего срока действия — сульфометоксазолом — обладает потенцированным влиянием в отношении многих возбудителей.

Сочетание двух различных по механизму действия бактериостатических веществ приводит к значительно­му усилению активности в отношении многих возбуди­телей: стафилококков, стрептококков, энтерококков, нейссерий, протеев, кишечных палочек, гемофильных палочек, сальмонелл, шигелл, клостридий, трепонем, псевдомонад, анаэробов. В отношении ряда инфекций средней тяжести сочетания сульфаниламидов и триметоприма являются альтернативными по отношению к антибиотикам. Оба компонента сочетания после введения внутрь быстро и полно всасываются и создают опти­мальные концентрации, позволяющие вводить котримоксазол 2 раза в сутки. Высокие концентрации обна­руживаются в почках, легких, предстательной железе. Выводится препарат главным образом с мочой (50%), лишь некоторая часть инактивируется. Побочные явле­ния те же, что при терапии сульфаниламидами: аллер­гические реакции, экзантемы, нарушения желудочно-кишечного тракта; гематотоксические явления — тромбоцитопения, лейкопения - обусловлены триметопри­мом. Как правило, побочные явления наблюдаются в среднем у 5% больных и носят обратимый характер. Препарат противопоказан беременным. Хорошие ре­зультаты наблюдаются при острых и хронических ин­фекциях почек и мочевых путей, легких и дыхательных путей, желчных путей, желудочно-кишечного тракта. При сальмонеллезах котримоксазол действует не сла­бее левомицетина, однако без опасности тяжелых гематоксических явлений. При тяжелых процессах, выз­ванных множественно устойчивыми грамотрицательными микроорганизмами, возможно сочетание с аминогликозидами (гентамицин, тобрамицин, сизомицин).

Триметоприм

в качестве монотерапии, особенно при инфекциях мочевых и дыхательных путей является почти столь же эффективным, что и котримоксазол. Возможно сочетание триметоприма с рифампицином (в том числе рифаприм), что обеспечивает сверх­широкий спектр антимикробного действия.

Хинолоны

Эта группа объединяет синтетические антибактериальные вещества двух поколений: 1) хинолонкарбоновые кислоты (налидиксовая и оксолиниевая кислоты, хиноксацин, пипемидиновая кислота и др.) и 2) фторсодержащие хинолонкарбоновые кислоты.

Налидиксовая кислота

(неграм, невиграмон) является основным представителем первого поколения хинолонов узкого спектра действия. Препа­рат активен в отношении многих энтеробактерий — ки­шечных палочек, клебсиелл, протеев, цитробактеров, провиденсий, серратий и др. Налидиксовую кислоту назначают внутрь в среднесуточной дозе 4 г (для взрос­лых). Метаболизируется в печени. Достигаемые в орга­низме концентрации сильно варьируют у разных боль­ных; продукт метаболизма выводится почками, где и достигаются терапевтические концентрации.

Налидиксовая кислота применяется главным образом для лечения инфекций мочевых путей. При применении препарата могут возникать побочные явления: нарушения желудочно-кишечного тракта, нефротоксичность, повышение внутричерепного давления, гематотоксичность и др. С созданием новых препаратов значение налидиксовой кислоты резко уменьшилось.

Фторсодержащие хинолоны

В эту группу входит большое число препаратов широкого антимикробного спектра, высокоактивных в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, микоплазм, легионелл, хламидий и других воз­будителей. Наиболее важные для практики представи­тели хинолонов — ципрофлоксацин, эноксацин, норфлоксацин, офлоксацин, нефлоксацин и др. При приеме внутрь обеспечиваются высокие концентрации в тканях и органах, имеются и формы для парентерального при­менения; хинолоны практически не метаболизируются в организме, хорошо проникают в органы и ткани (лег­кие, печень, почки). При назначении хинолонов тре­буется осторожность, особенно у детей до 18 мес ввиду возможности развития побочных явлений, иногда тяже­лых. По ряду показателей эффект хинолонов близок к тому, который оказывают антибиотики широкого спектра действия, а иногда и превосходят их.

Нитрофураны

Синтетические антибактериальные вещества, применяемые лишь для лечения острых инфекций мочевых путей, профилактики рецидивов при хро­нических инфекциях. Нитрофураны обладают выражен­ным побочным действием (на ЦНС, желудочно-кишеч­ный тракт, вызывают аллергию, гематотоксичны). При наличии высокоэффективных и менее токсичных химиотерапевтических средств применение нитрофуранов нецелесообразно.

Противогрибковые препараты

Амфотерицин В

Антибиотик группы полиенов, вводится парентерально, активен при бластомикозах, гистоплазмозах, криптококкозах, кандидозах, кок­цидиозах.

Нистатин

Полиеновый антибиотик, применяется местно и внутрь, преимущественно для лечения кандидозных поражений кожи, слизистых оболочек, желудочно-кишечного тракта.

Гризеофульвин

Антибиотик, применяемый перорально при дерматофитной инфекции; неактивен при системных микозах.

Флуцитозил

5-Фтороцитозин — синтетиче­ский препарат из группы пиримидинов, применяется внутрь. Активен в отношении криптококков, кандид. В сочетании с амфотерицином В используется для лече­ния криптококковых менингитов.

Кетоконазол

(из группы имидазолов) применяют внутрь при дерматофитной инфекции. В процессе длительной терапии при бластомикозе, гистоплазмозе, кокцидиомикозах возможны рецидивы.

Миконазол

Препарат группы имидазола. Выпускается для парентерального, местного и вагинального применения. Эффективен при многих дерматофитах и кандидозах.

Противовирусные препараты

Среди при­родных и синтетических химиотерапевтических веществ пока не найдено высокоэффективных средств лечения важнейших заболеваний вирусной этиологии. Изучается действие азидотимидина и некоторых антибиотиков (фузидин, циклоспорин, антрациклины при СПИД).

Ацикловир

Аналог нуклеозида, активный в отношении вирусов герпеса простого и варицелла зостер. Применяют внутривенно, местно и перорально.

Амантадин (ремантадин)

Синтетический препарат, применяемый внутрь при гриппе типа А. При раннем приеме (в течение 48 ч с момента развития за­болевания) облегчает течение гриппа А.

Идоксиридин

— галоидизированный пирими­дин, применяемый местно при лечении вирусных кера­титов.

Видарабин

Аденин-арабинозид — антигерпесный препарат, применяемый внутривенно при лечении герпетических энцефалитов и местно при герпетических кератоконъюнктивитах.